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二代测序可以同时检测很多基因的突变情况,巴

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二代测序可以同时检测很多基因的突变情况,巴

靶向治疗因精准作用于致癌位点而被称为“生物导弹”。然而,有时候疗效显著的“生物导弹”突然控制不住癌症,成了“哑炮”?有时候,明明都瞄准了靶点,“生物导弹”却不起作用?当靶向治疗遭遇耐药问题时,我们该怎么办呢?原发耐药和继发耐药知己知彼,百战不殆。首先,需要了解肿瘤的耐药类型。肿瘤的耐药类型有两种:原发耐药和继发耐药。原发性耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解,即无效。例如应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者未显示出预期的治疗效果,表明该患者存在对于吉非替尼的原发耐药。原因可以是肿瘤中没有药物靶标,或本身带有耐药突变,如EGFR20号外显子插入突变或KRAS突变;或虽然EGFR靶标阳性,但丰度很低,不是肿瘤发生的主要原因。将肿瘤细胞比喻成一个不会游泳的人,靶向药物比喻成水,不会游泳的人下水会溺死,但是,当他带上游泳圈(如KRAS突变或EGFR20号外显子插入突变等)时,他就不怕水了。继发性耐药指的是开始服用靶向药物时是有效的,但经过一段时间,肿瘤疾病又进展了。例如非小细胞肺癌患者接受吉非替尼治疗完全缓解后在1年后复发。典型的例子就是EGFRT790M突变导致的耐药,此时,该患者已经不适合吉非替尼这样第一代EGFR-TKI治疗了。就像一个不会游泳的人下水会溺死,但是,他在水中挣扎着却最终学会了游泳(获得新突变,如EGFRT790M)。道高一尺魔高一丈大量的临床研究表明,靶向药物治疗使用一年左右,大部分患者不可避免的产生耐药。以非小细胞肺癌为例,EGFR突变患者在使用吉非替尼治疗一年后,出现了T790M耐药,接着使用针对T790M耐药的奥希替尼治疗,随后患者又可能出现C797S/L798I突变导致的耐药。相应地,科学家为了解决靶向治疗耐药问题,也在不断地开发新一代的靶向药物。肿瘤的耐药问题是一个不断与靶向药物“抗争”和自我“进化”的过程。这个过程就像杀毒软件和木马病毒一样,结果往往是道高一尺魔高一丈,双方不断地升级、抗争……肿瘤的耐药检测基因检测的对象可以分为两大类:组织和体液,对应的检测技术可以分为组织活检和液体活检两大类。组织活检:通过检测肿瘤组织样本来分析肿瘤细胞的基因突变状态。经典的检测方法,临床应用基础好。首先要获得组织样本,包含手术过程中肿瘤组织样本和穿刺活检样本。面对复发性肿瘤一般并不合适手术或穿刺,比如脑转移。同时,手术或穿刺存在手术风险,无法反复多次取样液体活检:通过对血液中的游离肿瘤DNA、循环肿瘤细胞或外泌体等来分析肿瘤细胞的基因突变状态。新兴的检测技术,目前主流的策略是分析血液中游离的肿瘤DNA无需手术和穿刺,仅需采集外周血即可,风险低,可反复取样组织活检和液体活检就像唐氏筛查的“羊水穿刺”和“无创筛查”。两者各有优缺点。对于耐药监测中需要反复取样监测的情况,液体活检无疑解决了组织活检重复取样困难的问题。因此,液体活检在实时监控肿瘤突变,及早发现耐药突变方面具有重要的应用价值。液体活检技术知多少在肿瘤靶向治疗的耐药监测中,液体活检扮演着重要的角色,其中ctDNA检测技术是目前主流的也是较为成熟的检测技术。根据液体活检专家共识,ctDNA检测的技术主要有ARMS技术(包括Super-ARMS)、第二代测序和数字PCR(ddPCR,包括BEAMing技术)。ARMS技术:目前欧盟及中国CFDA批准用于临床的血液检测方法,更是血液EGFR突变检测专家共识推荐的技术。检测已知突变,检测通量有限具有简便快速,特异性好,技术普及度高等特点,非常适合医院广泛开展。Super-ARMS是ARMS技术的升级版,敏感度进一步提高。NGS技术:在肿瘤耐药突变的监测与研究等领域有很大的应用潜力。可检测未知突变且检测基因数量不受限,在检测灵敏度方面亦有潜力可以挖掘。专业要求高,有待技术标准化、规范化,信息解读难,检测时间长,费用高。尚无产品获批应用于临床检测。数字PCR技术:适合于血液检测的高灵敏度检测技术。检测已知突变,检测通量较低,且不能检测融合变异;具有极高的敏感性,可绝对定量;尚无产品获批应用于临床检测。原则上,每次肿瘤出现耐药或者是肿瘤复发都需要重新进行一次基因检测,在技术选择上,ARMS、NGS、数字PCR技术各有千秋,不同的技术选择代表着不同的诉求和结果。就像男人和女人购买一条裤子,男人(如ARMS、数字PCR)目标明确,针对需求直接到卖裤子的商店买(直接检测已知的可指导治疗的耐药突变),这种方式时间短,花费少,结果明确。女人先把整个商场逛一圈,最终除了裤子,还买了鞋子、衣服等(除了已知的突变外,还能找到其他未知的突变。这种方式时间长、花费多,可能会买些没有用的东西。基因检测和肿瘤治疗相结合已成为肿瘤管理的新常态肿瘤的耐药突变是一个永恒的话题,与肿瘤的抗争也是一个不断调整战略的过程,而战略的调整依赖于基因检测。基因检测技术就像探照灯一样,识别肿瘤基因特征,为肿瘤治疗方案的制定指明方向。其中液体活检技术的发展为肿瘤的耐药检测带来了新的曙光,为肿瘤治疗实现向慢性病管理的模式转变带来了新希望。总之,无论在肿瘤的哪个阶段,都需要及时进行基因检测,基因检测与肿瘤治疗相结合的模式已成为目前肿瘤管理的新常态。然而,众多病友对于基因检测和靶向药还是一知半解,尽管我们也发了几次这方面的知识,但是圈子里依然有很多病友在问,为此,拜托大家花几分钟帮忙填一下以下问卷,方便我们之后更有针对性地为大家推送基因检测和靶向药方面的文章,如果您有任何关于这方面的想法或需求,可以给我们留言,感谢

细胞学检查:通过活检取样,在显微镜下观察癌细胞的形状,对特殊燃料的染色情况。由于肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌的细胞形状不同,因此可在显微镜下观察癌细胞的形状、染色情况进行区分。

ctDNA肿瘤检测产品获批,开启肿瘤基因检测新领域

然而,对发生耐药的患者再次组织活检取样往往很难进行。无创肿瘤基因检测能够避免再次活检,同时还可有效克服肿瘤异质性的影响,特别适用于甄别T790M一类的继发性耐药突变。此外,临床上进行疗效监测主要依靠影像学检查,当发现肿瘤组织体积增大或新转移灶发生时,才能判断患者发生了耐药,而此时很可能距发生耐药突变已有较长时间,从而失去最佳治疗时机。因此,无创的血液样本的基因检测可以实时取样,动态监测疾病进展,第一时间发现继发性耐药突变,提早调整治疗方案。此前,贝瑞和康已经与北京医院展开相关临床试验,初步取得令人满意的临床试验数据,显示了良好的临床应用前景。

王先生,65岁,非小细胞肺癌,使用吉非替尼治疗了一段时间,疗效不明显。后做了基因检测,结果显示王先生的EGFR基因18、19、20、21号外显子未发生基因突变,对吉非替尼的敏感性差;EML4-ALK发生了基因重排,对克唑替尼治疗敏感,建议选择克唑替尼进行治疗,此后,王先生取得了比较显著的治疗效果。1.什么是靶向药物?靶向药物(targetedmedicine)是目前最先进的用于治疗癌症的药物,它与传统药物最大的不同就在于其作用机理上。常规化疗药物是通过对细胞的毒害发挥作用的,由于不能准确识别肿瘤细胞,因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞,这就是化疗药物副作用的根源。而靶向药物是针对肿瘤基因开发的,它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点,通过与之结合,阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路,从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。由于这样的特点,靶向药物不仅效果好,而且副作用要比常规的化疗方法小得多。使用靶向药物的治疗方法称为“靶向治疗”。向药物的特点决定了其尤其适合身体虚弱的、晚期患者使用,因为这类患者的身体状况无法承受化疗放疗带来的副作用(身体虚弱,副作用很可能会成为压垮患者的最后一根稻草),又不能通过手术对病灶进行清除(病灶已经发生扩散,很难彻底排查并切除)。2.靶药虽好,但也不是人人都能用靶向药物效果虽然好,但并非人人都有效,因为不同患者突变的基因有差异,他们体内突变的基因不同。一种靶向药物一般只针对一种常见的突变基因,但并非所有肿瘤患者就都是这个基因突变了,不同肿瘤、不同患者突变的基因不同,所以,如果可以选择靶向药物治疗,在治疗前首先进行针对相应的基因状态的检测尤为重要,否则有可能无效。不少患者“盲试”靶向药物,是不可取的。基因突变和靶向药物必须匹配,患者才能获益,否则不仅无效,还会耽误治疗时间,最后结果还不如化疗。3.基因检测,让靶向治疗更精准!肿瘤患者靶向治疗的疗效差异与患者体内的基因突变密切相关,肿瘤个体化用药基因检测即根据患者的检测结果与药物遗传学机理,为患者量身制定针对性的用药方案,提高用药准确性,最大程度的延长患者生存周期,实现“因人因时”的肿瘤个体化医疗。关于基因检测的关键问题患者需要检测哪些基因?比如,一般建议非鳞非小细胞肺癌患者,先检测EGFR基因,然后检测ALK基因,如果都没有突变,再考虑是否要检测别的基因。这套方案优点是相对便宜,满足多数患者需求;EGFR和ALK是东亚非鳞非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变点,合计占非小细胞肺癌50%左右,在不吸烟女性患者中比例更高,并且有明确的靶向药物治疗方案,如果经济不宽裕,这套方案性价比更高。有研究表明:有些基因变异与靶向药物的疗效有直接的相关性,同种癌种患者、不同基因突变类型采用相同的药物治疗,治疗效果不一致,有的甚至出现毒副作用。因此,实施肿瘤个体化用药是医生和患者的最佳选择。4.关于靶向用药,我们不得不面对的一个问题晚期癌症患者在接受靶向治疗受益一段时间后,多数后来都得面对一个耐药性的问题,靶向治疗作为很多晚期癌症患者最后一丝希望,却因为耐药性的问题而再次抱憾。通常耐药性的分子靶向药物,它的原理是通过抑制肿瘤细胞的生长,最后由它自灭。各种特定分子靶向药物,都只是针对一种癌症细胞的单蛋白、单分子才起作用,所以说只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已。在出现耐药性之前,这一种肿瘤细胞的通路一直受到抑制,患者的病情也可以得到控制。这也就是为什么很多病人在服用靶向药物出现耐药性之前往往疗效都非常显著。令人遗憾的是,在这种药物阻拦肿瘤细胞生长的通道时,肿瘤细胞也在不断地自寻“生路”,选择其他通路配合自身的生长。久而久之,最终肿瘤细胞会“另辟蹊径”,分子靶向药物会失去作用,那时分子靶向药物再难以阻拦肿瘤细胞的发展,因而产生了耐药性。举个例子,使用易瑞沙的EGFR突变肺癌患者,平均一年左右会产生耐药性。其中一半患者是由于EGFR基因出现了新的T790M突变,如果二次基因检测发现了这种突变,可以使用奥希替尼。5.怎样进行靶向药物基因检测?经典的基因检测是通过分析肿瘤组织来完成的,组织来源主要是用手术过程中得到的肿瘤样品,或者是专门穿刺活检的样品。如果取不到肿瘤样品,还能做液体活检。液体活检是通过对血液中癌细胞的蛛丝马迹进行分析,判断癌症基因特性的黑科技,只需要抽血5~10ml。优点是无创、风险小、可以反复多次取样。许多患者会问:为什么血液里会有癌细胞和它的DNA?因为癌细胞不老实,喜欢到处跑,有时候会跑到血液循环里去。癌细胞生长速度快,有时会因为营养不足或缺氧等原因死亡,死亡的癌细胞破裂过程中,会导致一些有突变的DNA释放到血液循环里。许多基因检测公司综合利用基因检测技术,并经过SANGEN测序技术对重要关键结果进行直接测序验证,准确获得检测样本目标序列的基因序列信息。通过查询基因分子机理与靶向药物数据库、基因信息与药物效果数据库、基因信息与药物毒性数据库、基因信息与药物代谢数据库,根据样本基因信息分型结果,对药物的选择和使用提供基础信息,为临床大夫对患者的个性化治疗提供选择药物的信息基础

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    我国每年新发肺癌病人近70万,其中约85%为非小细胞肺癌(NSCLC),2011NCCN中文版推荐所有NSCLC患者进行EGFR基因检测。长期以来,受限于肿瘤组织标本获取的复杂性和不可重复性,我国NSCLC患者中EGFR基因检测普及率预计低于50%。此次Super-ARMS?EGFR伴随诊断试剂的获批,是首款以血液样本为检测对象的肿瘤基因检测产品,将为靶向药物的精准使用提供更为方便的检测工具,是具有里程碑意义的重要事件。

昂科益非小细胞肺癌的肿瘤驱动基因突变检测为无创式检测,即以患者血液为样本,对外周血中的循环肿瘤DNA(CirculatingTumorDNA,ctDNA)进行检测来确定肿瘤相关驱动基因突变。其检测涵盖EGFR、KRAS、BRAF、ALK、HER2和TP53基因突变,可用于非小细胞肺癌常用靶向药物(如,吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、威罗菲尼、曲妥珠单抗等)的指导用药。

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    液体活检作为体外诊断的一个分支,是利用血液、尿液等人体体液作为样本来源检测、获取相关疾病信息的技术。早在2009年SCI上就有文章报道ctDNA检测在肿瘤临床治疗中的应用,与传统的组织检测相比有着副作用小、非侵入式、可重复取样等众多优势。临床医生可以通过检测血液中的肿瘤细胞数、ctDNA等生物标志物监测肿瘤对治疗的反应,预测肿瘤复发。当前临床主要用途在与靶向药物的伴随诊断,国内已有数10家公司通过外送样本或科研合作的方式开展ctDNA的肿瘤基因检测,艾德生物的Super-ARMS?EGFR产品获批,成为国内第一个可以在规范途径下开展销售和使用的产品。

贝瑞和康:昂科益肿瘤分子诊断产品上市 北京贝瑞和康生物技术有限公司自主研发的昂科益肿瘤分子诊断产品已正式上市。首款发布的产品是针对非小细胞肺癌的无创肿瘤驱动基因突变检测,这意味着贝瑞和康在高通量测序技术肿瘤临床转化领域取得进一步进展。

颈部淋巴结是鳞状细胞癌,那么肺部原发是否还是肺腺癌,最初患者就是肺腺癌和肺鳞癌的混合型癌种类型,只是穿刺取样的样本小,而误判为纯的肺腺癌?

    液体活检ctDNA检测功能强大,临床价值突出

EGFR基因的T790M是引起第一代EGFRTKI药物耐药的重要基因突变,以厄洛替尼或吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者中约50%耐药由T790M突变引起,这类患者可以从第三代EGFRTKI治疗中获益。通过分子诊断将这类患者从人群中筛选出来,是提高靶向治疗有效性的前提。

检测的技术有二代基因测序(NGS,高通量测序),还有数字PCR、ARMSPCR等,相比而言,二代测序可以同时检测很多基因的突变情况,但是灵敏度会低一些。而数字PCR和ArmsPCR灵敏度高,但只能检测有限基因的有限位点,数字PCR的灵敏度在万分之一。

    血液标本的EGFR基因检测具有明确的临床需求

肿瘤是一类多基因病,已知140余种基因与肿瘤发生密切相关,一个典型的肿瘤细胞携带2-8种基因突变。针对特定基因突变的肿瘤进行靶向药物治疗是国际公认的最有效的肿瘤治疗手段之一。肺癌的发病率和致死率一直以来位居首位,其中85%为非小细胞肺癌。目前,针对非小细胞肺癌可供临床治疗使用的靶向药物日渐增多,以第三代EGFRTKI药物为例,如,阿斯利康公司的AZD9291以及Clovis公司的Rociletinib,临床试验证明这两种靶向药对于EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌患者具有很高的有效性。

即便如此,确诊时取样仍然是必要的,一个是需要进行细胞学检查确定肿瘤亚型,其次是进行基因检测,看是否可以进行靶向治疗。

    公司于2010年11月获批国内第一款EGFR基因检测试剂盒,主要用于组织样本检测。近7年来经过不懈推广,2017年公司EGFR基因检测市场占有率超过30%,预计超过10万例。此次Super-ARMS?EGFR获批,用于血液样本检测,可在一代EGFR组织标本检测基础上扩展病人数量,并可重复检测,市场空间大大提升,进一步巩固市场领先优势。

贝瑞和康作为基因测序行业的领导者,始终致力于开发基于高通量测序技术的无创式临床检测项目。此次将cSMART技术成功应用于无创肿瘤驱动基因突变检测,实现了高通量测序技术进行无创肿瘤基因检测的临床转化。贝瑞和康还将针对其他肿瘤推出全新的检测服务,使肿瘤患者能够从靶向治疗中获得最大收益,同时为临床持续不断的输送精准的基因检测创新项目。

液体活检:也就是通过抽静脉血来检测血液里肿瘤细胞裂解释放的DNA片段,来了解肿瘤的突变情况,进而来判断如何选择靶向药物。

    3.EGFR基因检测产品大幅降价风险

昂科益依赖于高通量测序技术和早先公布的cSMART血浆游离DNA富集专利技术。cSMART有别于常见的DNA扩增和捕获技术,它能确保血浆游离DNA的高效富集,并对其进行精确的绝对定量,之前已成功用于无创胎儿单基因病检测。因此,昂科益无创式检测能够克服组织活检获取样本方法的弊端,还能解决组织样本肿瘤异质性难题,准确获得全面的肿瘤驱动基因突变信息,为靶向治疗提供可靠的分子诊断依据。此外,昂科益另一大优势在于可对肿瘤驱动基因突变比例进行绝对定量,这将有望实现肿瘤治疗疗效的动态监测。

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