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这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别,

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这四种标准方案治疗鳞癌的疗效基本没有差别,

肺癌源于支气管粘膜上皮,其病理分型按组织学分类可分为:小细胞肺癌和非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌);按解剖学部位分类可分为:周围型、中央型和弥温型肺癌。以铂类为基础的化疗是晚期非小细胞肺癌的主流治疗方案之一。FDA批准培美曲塞(DNA合成中多种叶酸依赖酶的)联合顺铂(破坏DNA双链结构的形成)一线治疗非鳞癌的非小细胞肺癌。鳞癌患者使用吉西他滨联合顺铂能延长生存期。ECOG1594试验在晚期非小细胞肺癌患者中对比了4种含铂双药。无进展期和总生存期无显著差异。但是卡铂+紫杉醇与顺铂+吉西他滨组毒副作用较低。非小细胞肺癌一线化疗方案主要有:NP方案(长春瑞滨+顺铂+紫杉醇);TP方案(顺铂或卡铂+吉西他滨);GP方案(顺铂或卡铂+多西他赛);DP方案(顺铂或卡铂+培美曲塞);AP方案。非小细胞肺癌二线化疗方案主要有多西他赛;培美曲塞。非鳞肺癌,培美曲塞联合顺铂一线治疗较吉西他滨联合顺铂一线治疗显著延长生存期,其中腺癌的中位期为12.6月。大细胞癌的中位期为10.4月。肺癌和鳞癌中紫杉醇联合卡铂一线治疗方案的客观缓解率明显高于紫杉醇联合卡铂一线治疗方案。肺癌中紫杉醇联合卡铂一线治疗方案的中位无进展生存期6.3月;中位总生存期延长到12.1月;与紫杉醇联合卡铂一线治疗方案接近。RRM1RRM1(信使核糖核苷酸还原酶1,是二磷酸核糖核苷酸转变为相应的脱氧核苷酸的限速酶,对于DNA合成和损伤DNA的修复至关重要)是核苷酸类似物吉西他滨的结合位点,RRM1表达上调与吉西他滨耐受有关。铂类联合吉西他滨治疗RRM1低表达的晚期非小细胞肺,患者有更好的生存期。仅接受手术,未接受辅助化疗的早期患者中RRM1高表达预后更好。MSH2MSH2(编码错配修复通路中的关键蛋白,MSH2识别并结合至顺铂介导的DNA双链间交叉连接,促进其切除修复)基因的多态性与晚期非小细胞肺癌预后不良有关。非小细胞肺癌中MSH2表达降低。MSH2低表达与奥沙利铂而非顺铂疗效有关。高表达MSH2患者不能从辅助化疗中获益。MSH2/ERCC1低表达或MSH2/p27低表达的患者能从辅助化疗中获益。TS胸苷酸合成酶产生单磷酸胸腺嘧啶,随后可被磷酸化成三磷酸胸腺嘧啶并用于DNA合成和修复。TS可被5-氟尿嘧啶和培美曲塞抑制。培美曲塞可抑制嘌呤合成中的多个酶,包括TS、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶,这些酶的低表达与培美曲塞敏感性相关。鳞癌TS蛋白和信使RNA水平高于腺癌,TS表达可能是培美曲塞敏感性标志物,而非组织类型。化疗敏感性与TS水平呈负相关。小结目前治疗非小细胞肺癌的靶向药物主要有小分子靶向药物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、奥西替尼、Olmutinib、依维莫司);抗VEGF靶向药物(贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布);EGFR抗体类药物;PD-1/PD-L1免疫治疗(派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿替珠单抗(Atezolizumab))。晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择不再局限于铂类为基础的化疗。但靶向治疗需要有已知的分子靶点,而且靶向治疗有效的患者,容易产生耐药。尽管靶向治疗比传统的化疗副作用小,但是处理靶向药物的副作用仍然面临新的挑战。非小细胞肺癌的化疗用药仍需要更多的探索。

这里的免疫检验点药物指的就是近年来大名鼎鼎的PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗(Nivolumab,商品名Opdivo)和派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)。Nivolumab倾向用于非PD-L1选择性的患者;Pembrolizumab倾向用于PD-L1高表达的患者。临床研究表明,一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者给予Nivolumab单药治疗,相比于多西他赛,Nivolumab能够提高总生存期3.2个月(9.2m vs 6.0m)。研究者还比较了PD-L1表达情况是否能够影响药物的反应率:结果显示,随着PD-L1表达率的提高,患者能够从Nivolumab的治疗中获益越大,不过即便PD-L1表达<1%的患者也能够从Nivolumab的治疗中获益。FDA依据这个研究批准其用于非PD-L1选择性的肺鳞癌患者。

无论是肺鳞癌还是肺腺癌,除了化疗和靶向药物以外,对于肺癌的治疗方案是免疫抑制剂治疗方案:PD-1/PD-L1抑制剂免疫疗法

近十年,以铂类为基础的化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的主流方案,这在一定程度上延长了生存期。无论在早期还是晚期非小细胞肺癌,回顾性分析中都出现了许多临床相关的预后及预测性标志物。这些标志物对于未来非小细胞肺癌临床试验的设计意义重大,而且已经应用于晚期非小细胞肺癌的前瞻性临床试验。

总之,到了肺癌晚期,并不意味着没有活路,通过科学治疗和良好心态是可以改善的。肺癌帮APP患友联盟里,80%为肺癌晚期,他们每天都在积极的面对,相互学习,相互鼓励,获取同症患者治疗经验,分享自己的抗癌故事。肺癌帮是一款专注肺癌患者精准医疗的交流平台,集世界最前沿的疗法、新药资讯速递、最真实的病历库、最完善的肺癌常识于一体,帮助患者科学预防、理性治疗,从生理上和心理上帮助患者缓解病痛的压力,建立抗癌信心,改善生活质量。

癌症的免疫疗法是当前的研究热门,也堪称癌症治疗史上的一次革命。它包含免疫检验点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体)和T细胞过继疗法(如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL)等一系列不同的治疗策略。PD-1全称程序性死亡受体1 (programmed death 1),是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体可以起到相同的作用。肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1,当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后,可以传导抑制性信号,T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

针对中国肺癌患者突变靶点统计图

对于晚期非小细胞肺癌患者以铂类为基础的化疗的回顾性研究发现,ERCC1的低表达与含铂化疗患者的生存期延长有关。在辅助治疗中,回顾性分析同样提示肿瘤的ERCC1低表达与含铂化疗的受益相关。国际辅助肺癌试验(IALT)的一项回顾性分析发现,肿瘤中ERCC1阴性的患者接受辅助化疗相比无治疗能够延长生存期。在未接受辅助化疗的患者中,肿瘤中ERCC1阳性的患者比阴性患者的生存时间更长。而ERCC1阳性的早期患者中的预后改善是与完整的DNA修复机制有关,此修复机制减少了基因畸变的累积,而这些基因畸变最终会导致肿瘤恶变和疾病进展。基于几项辅助化疗的临床试验结果,ERCC1已经被作为一个前瞻性标志物。

接下来我们主要谈的就是抗肿瘤药物治疗,包括以下几大类药物:

顺铂和吉西他滨是两种典型的细胞毒类药物(cytotoxic agents),也就是通常所说的狭义的“化疗药物”。顺铂(Cisplatin)是第一个用于癌症治疗的铂类化合物,是属于直接破坏DNA结构的药物。顺铂的顺式构象使得DNA链上邻近的鸟嘌呤残基形成交叉联结,从而干扰癌细胞的DNA复制。

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但多数还是针对肺腺癌,因为肺鳞癌相关基因突变很少,而小细胞肺癌目前更是几乎没有什么靶向药物可用。关于晚期肺癌的靶向药物,主要包括两大类:

2016年4月,EMA和FDA双双批准阿法替尼用于治疗晚期肺鳞癌。主要依据是2015年发表的一项临床研究:针对IIIB/IV期鳞癌患者标准一线治疗失败后的二线治疗方案,头对头比较阿法替尼和厄洛替尼(Erlotinib)的效果。结果显示,从疾病控制率上阿法替尼优于厄洛替尼(50.5% vs 39.5%),但二者的客观反应率都不算高(5.5% vs 2.8%)。从生存期来看,阿法替尼优于厄洛替尼0.7个月(2.6m vs 1.9m),中位总生存期上阿法替尼也仅有1.1个月的优势(7.9m vs 6.8m)。

CheckMate063试验是单药研究100名二线以上治疗失败的肺鳞癌患者,给予Nivolumab(PD-1抗体)单药治疗,可达到的总反应率为15%,中位总生存期为8.1个月。值得注意的是,一旦治疗有效的患者,肿瘤响应期就比较长。PD-L1阳性(>5%)的患者中总反应率可到24%,而PD-L1表达<1%的患者总反应率仅为13%。

MSH2可以识别并结合至顺铂介导的DNA双链间交叉连接,促进其切除修复。MSH2与ERCC1和其他DNA损伤修复网络的组件都有交互作用。MSH2基因的多态性与晚期非小细胞肺癌患者的预后不良有关。但近期报道MSH2的低表达与奥沙利铂疗效有关,而不是与晚期非小细胞肺癌的含铂化疗方案有关。

1、化疗,也就是化学药物治疗,或者说细胞毒药物治疗。

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,按组织病理学可以分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。非小细胞肺癌主要又分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。由于目前针对鳞癌的靶向药物非常缺乏,药物能够提高的总生存期也很有限,鳞癌大概是几种肺癌类型中最难啃的一块骨头。本文就要介绍一下,目前为止,针对鳞癌在临床试验中呈现出阳性结果的通用药物治疗方案;并对这些药物的作用机理作以简要阐释。

中国肺癌总的发病人数已经达到每年70多万,非常多的人数。从形态上划分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,小细胞肺癌的比例大约是15-20%,非小细胞肺癌的比例大约是80-85%。非小细胞又分为:肺腺癌(lung adenocarcinoma、ADC)是非小细胞肺癌最主要类型(腺癌的患者中女性偏多且与是否吸烟关系不大);肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma、SqCC)。

近期IALT研究利用生物标本进行了一项MSH2表达水平的回顾性分析,指出MSH2的低表达水平能够预测化疗受益,尽管呈边缘性统计学意义。肿瘤中高表达MSH2的患者没有从辅助化疗中获益。对照组高表达的MSH2与生存期延长有关,这就可以推测MSH2也许是非小细胞肺癌的预后性标志物。虽然这些发现仍需进一步核实,但是MSH2无论单独或与其他标志物联合,都可能对非小细胞肺癌有预后及预测价值。

最近关于肺癌治疗领域又有新进展,阿斯利康(AstraZeneca)宣布,其重磅肺癌新药Tagrisso (osimertinib,中文商品名泰瑞沙)获得了美国FDA颁发的又一项突破性疗法认定,有望一线治疗EGFR突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。Tagrisso作为一款第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,它不但能靶向普通的EGFR,还能靶向常见的T790M突变型EGFR,防止疾病出现进展。此外,它也能对发生脑转移的患者带来裨益。

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