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转移的第一个步骤是癌细胞从原发肿瘤分离脱落

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转移的第一个步骤是癌细胞从原发肿瘤分离脱落

科学家长期以来认为血流在癌症转移中起着重要作用。但是,在斑马鱼和人类中测试这种假说的研究证实,循环血流会影响肿瘤细胞在脉管系统中停滞并排出体内的位置,在那里它们可以形成转移。在近日发表于《细胞》杂志的一篇论文中,法国国家健康和医学研究所研究人员发现,在斑马鱼胚胎模型中,人们可以在其整个脉管系统中追踪标记的循环肿瘤细胞,并且肿瘤细胞停滞的部位与血流速度低于400~600μm/s密切相关。“该领域的一个长期观点是,由于大小限制,CTC会停留在直径极小的毛细血管里。”论文作者JackyG.Goetz说,“这项研究表明,这一位置不仅受到生理限制,而且血液流动对肿瘤细胞与血管壁形成黏附有重要影响,我认为这是理解肿瘤细胞如何以及在何处产生转移的重要补充。”研究人员选择了斑马鱼胚胎模型,因为它的血管高度一致。“这使得记录注射后肿瘤细胞的位置更容易。”Goetz解释说。该团队将所有图像汇总在一起,创建了肿瘤细胞在脉管系统中的位置图。研究人员还发现,当肿瘤细胞离开循环血管,并在新位置穿过内皮屏障形成继发性肿瘤时,血流对于外渗过程至关重要。“当我们在斑马鱼胚胎中进行延时成像时,发现内皮细胞似乎卷曲在血管中被捕获的肿瘤细胞周围。”Goetz说,“在这一步,血液流动是必不可少的,没有流动,内皮重塑不会发生。这就需要一定量的血流保持内皮细胞活跃,以便它可以在肿瘤细胞周围重塑。”之后,他们使用活体成像技术观察了小鼠肿瘤脑转移的过程,最终也证实了这一结论。研究人员接下来将这些研究结果用于研究100例不同原发肿瘤位置患者的脑转移瘤,并绘制了转移灶的位置和生成的热点图。Goetz等人将脑转移瘤图与对照患者的灌注图合并,发现它很好地再现了其斑马鱼实验结论。研究人员总结说,所有这些发现都表明,转移部位的血流调节了肿瘤细胞转移性生长发生的地点和方式。研究人员还计划研究抑制血管内皮重塑能力的方法,以潜在地减少CTC外渗并抑制转移

为了进行抗癌转移,就应了解癌细胞的转移路线、转移的过程和转移的步骤。癌细胞的转移是一个十分复杂的动态的连续的生物学过程,由多个相对独立的步骤组成。

为了阐述理解的方便,笔者试将转移的生物学特性及生物学行为归纳为八个步骤来叙述。但癌细胞转移是一个连续动态的过程,诸步骤并不能截然划分,而只是为了便于叙述和理解,以及为了便于对各转移步骤的干预和阻截、防治对策设计的安排。

一、癌细胞从原发肿瘤上分离脱落

转移的第一个步骤是癌细胞从原发肿瘤分离脱落,癌细胞为什么会从原发瘤分离脱落?是必然性还是偶然性?癌细胞是如何从原发瘤分离脱落的?这首先要了解细胞黏附与转移。

细胞黏附与转移:癌细胞与癌细胞之间的黏附力较正常组织低,癌细胞从母瘤中分离脱落,必然是癌细胞与癌细胞之间黏附力下降。其原因有:

1、癌细胞表面负电荷密度增高,增加细胞之间的静电排斥力,这种排斥力可能使肿瘤细胞易于在肿瘤组织中脱落成游离状态。

2、更重要的原因是,从分子角度分析,癌细胞间存在一组调控细胞与细胞之间的黏附作用分子——钙粘连素(cadherin)家族分子,肿瘤细胞黏附分子(cell abhesion molecule,CAM)的表达下降,这使癌细胞的黏附力降低,使癌细胞从原发瘤分离脱落。

3、细胞间隙压力增加,可能促使癌细胞从原发瘤分离脱落。

因此,癌细胞从母瘤分离脱落是癌细胞转移的关键,若无癌细胞从母瘤脱落,则无转移之可能。癌细胞为什么要分离脱落,究竟是细胞膜问题还是细胞核问题?如何能设法使之不分离脱落?有待于进一步从分子水平、基因水平去研究、探索。

二、从母瘤分离脱落的癌细胞首先与细胞基质黏附

转移的第二步骤是从母瘤分离脱落的癌细胞首先要与细胞基质黏附。细胞与细胞外基质(ECM)间的相互作用,在肿瘤侵袭过程中发挥重要作用。在上皮细胞及内皮细胞下细胞外基质形成基底膜(BM),在降解、穿过ECM之前,癌细胞必须先与之发生接触。脱落的癌细胞要进入血循环,必须分泌酶降解并穿过ECM屏障。ECM主要是由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖4种分子组成。这些结构的降解,有利于癌细胞的侵袭转移。

现已发现癌细胞侵袭转移与多种降解酶呈正相关。包括基质金属蛋白 酶(MMP)、丝氨酸蛋白酶(包括尿激酶型及组织型血浆酶原激活物、半胱氨酸蛋白酶以及门冬氨酸蛋白酶组等。

其中以MMP及尿激酶型血浆酶原激活物(uPA)及其受体(uPAR)系统研究最为广泛。

由于上两种蛋白酶在ECM降解中具有重要的作用,与癌转移关系密切,不少研究人员没想通过抑制蛋白酶的活性来达到抑制肿瘤转移的目的。

三、癌细胞的运动

转移的第三步骤是癌细胞的运动。癌细胞的转移从A部位迁移到B部位,癌细胞必须具有运动能力,若无癌细胞的运动,则无癌转移扩散之可能。癌细胞转移迁徙的机制由运动因子启动,运动因子与受体结合后,通过信息传导而引发癌细胞的运动。癌细胞运动是癌细胞侵袭周围组织及侵入和穿出血管所必需。脱落分离的癌细胞为什么还会运动?它是如何进行运动的?癌细胞本身具有阿米巴运动,早在1863年病理学Virchow就提出肿瘤细胞具有阿米巴运动,现已被许多研究证实。癌细胞运动是一个连续过程,癌细胞运动方式与白细胞相似,主要表现在伪足样伸展。其运动过程,先形成伪足,并通过相应的基膜上有受体与之黏附,拉动该部分的胞体前移,随后胞体收缩后细胞释放黏附受体,使整个细胞移动。这是一个重复而协调的过程,许多机制尚不清楚。

黏附,在癌细胞的侵袭运动中起双重作用:一方面癌细胞必须先从其原来黏附的原发灶上脱离,才能侵袭,另一方面癌细胞又需有黏附才能移动。癌细胞从连续的黏附接触和黏附解除中获得移动的推动力,所以癌细胞侵袭移动的过程是黏附的过程。因此CAM、黏附力与癌转移的关系是研究癌侵袭转移的一大热点。若能抑制细胞运动。则可能成为阻断肿瘤转移的途径之一。

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