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激活下游的信号通路,进而阻断EGFR信号通路

- 编辑:巴黎人baliren登陆 -

激活下游的信号通路,进而阻断EGFR信号通路

肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约占所有癌症死因的三分之一,其中NSCLC占全部肺癌的80%左右。据统计,中国每年新发73万肺癌患者中,约85%属于非小细胞肺癌,约有25%-50%的NSCLC患者存在EGFR突变。 EGFR-TKI是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR在近80%的肿瘤细胞中高表达,与肿瘤细胞的增殖和转移等密切相关,EGFR基因发生突变会导致下游细胞信号传导通路异常,发生细胞过度增殖、变异、新生血管生成甚至肿瘤细胞转移。EGFR-TKI通过阻断细胞内受体的ATP结合位点,阻止下游信号的传递而发挥其抑制肿瘤的作用。针对晚期或转移性NSCLC且EGFR突变患者,吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼是推荐的一线治疗药物(话说肺癌EGFR靶向药),但长期使用会产生获得性耐药,约三分之二的患者会由于T790M突变而产生耐药,即EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸被蛋氨酸所取代,从而增强了ATP与EGFR-TKI结合域的亲和力,导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。 从IPASS到Convince的十大临床研究证实一线使用1stTKI的中位PFS为10-12个月,此时第三代tki应孕而生。 奥希替尼(AZD9291,Osimertinib)为靶向EGFR激活和抗性突变的口服、不可逆、选择性抑制剂,是一种单苯胺基嘧啶小分子,其丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合,从而与特定的EGFR突变形式(L858R,19Del和含有T790M的双突变)进行不可逆结合。经奥希替尼治疗的患者组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。研究表明,奥希替尼通过以下机制阻断EGFR下游信号途径、抑制肺癌细胞生长:①阻断突变EGFR同源二聚化从而阻止受体激活;②诱导EGFR突变细胞降解。 药效动力学:在临床前实验模型中,对携带EGFR基因突变的肿瘤细胞奥希替尼表现出了明显的抵抗性。其对携带L858R/T790M双突变细胞系EGFR磷酸化抑制作用效价强度(IC50<15nmol/L),是野生型(IC50:480~1865nmol/L)的近200倍。同样,奥希替尼对携带EGFR基因双突变的异种移植和转基因小鼠模型肿瘤生长产生显著而持续的抑制效果。体外相关试验表明,临床相关浓度的奥希替尼也能抑制ERBB2、ERBB3、ERBBR4、ACK1和BLK的活性。奥希替尼联合其他EGFR-TKI可能会推迟或阻止MET信号关联的耐药性,临床前试验发现奥希替尼联合MEK1/2抑制剂司美替尼(Selumetinib)可以推迟MEK/ERK通路相关的耐药性

有假说提出用单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是EGFR胞外结构域发生改变后使TKIs无法与之结合,而单克隆抗体可以将其结构域打开,TKIs可重新结合上去。也有人提出EGFR“休假”假说,认为化疗和TKIs可序贯使用,化疗后疾病进展可改用TKIs,当TKIs失败后在重新用原来的化疗方案,有部分患者可能有效。目前,也有相关临床试验正在进行。

目前,临床上的一代TKI疗效相当,以阿法替尼为代表的二代TKI对于突变阳性患者也显示出了很好的疗效,但是副作用较大。

如何敏感、准确地检测T790M基因突变是技术关键,外周血检测因创伤小、操作简便而成为近几年研究热点。实时定量检测血浆T790M突变有望成为监测EGFR-TKI疗效的有效途径。

尼妥珠单抗(Nimotuzumab):泰欣生 。CFDA批准联合放疗治疗EGFR表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。原研药企为百泰生物,2012年。

EGFR突变分布与临床上EGFR-TKIs 治疗NSCLC的优势人群相一致,主要见于女性、腺癌、非吸烟者及亚裔患者。然而,EGFR-TKIs分子靶向治疗疗效维持时间短,中位疾病进展时间为8个月左右,几乎所有EGFR-TKIs治疗有效的患者,最终都难逃复发进展的厄运。

第二代EGFR-TKI:细化EGFR突变亚型

随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。FDA于2015年11月13日加速批准了osimertinib(Tagrisso,阿斯利康)用于特定类型的晚期非小细胞肺癌的治疗。该药之前的名称为AZD9291。

帕尼单抗

另外的方法就是耐药后选用不同靶点的治疗药物,如抗血管生成药物索拉菲尼等。NSCLC是高异质性的恶性肿瘤,单靶点药物在阻滞肿瘤驱动信号通路的同时也激活了肿瘤的逃逸机制,导致肿瘤细胞可能通过其他旁路再次激活增殖。因此,在确保低毒性、安全性的前提下可以尽可能多的抑制肿瘤信号通路。由于肺癌组织中同时存在EGFR突变型细胞和野生型细胞,用EGFR-TKIs抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为了优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床研究正在开展中。

表1 一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者的经典临床研究

该口服药物被批准用于治疗肿瘤具有表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变的、经另一种EGFR阻断治疗后进展的患者。Osimertinib是首个被批准用于该组人群的药物,也是第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。FDA的这项批准基于“临床试验的实质证据,表明对一半以上的治疗患者来说,Osimertinib对减小肿瘤大小具有显著作用。

Necitumumab:Portrazza。FDA批准联合吉西他滨、顺铂一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌,2015年。

最新一些研究表明,兼具第一代和第二代EGFR-TKIs特点的第三代EGFR-TKIs显示除了对T790M突变的NSCLC强大的治疗效果,代表药物有CO1686、AZD9291、HM61713。这三个药物均对既往接受TKIs治疗的EGFR突变阳性患者有效,同时具备出色的安全性和耐受性,上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。这三个药物预计在EGFR突变阳性的的NSCLC的一线治疗中会有一席之地,但需要未来临床试验加以验证。

目前,国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市,随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、2011年在中国上市。

对于肿瘤患者而言,外周血循环肿瘤细胞以及游离肿瘤DNA(ctDNA)可一定程度上反映肿瘤的遗传学特征,而且无创、易获得。

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随着EGFR-TKI耐药分子机制的深入研究,多种抗EGFR-TKI耐药的药物逐渐进入临床试验阶段,并显示出显著的效果。不仅如此,多种治疗方式联合治疗,转换治疗等其他治疗方式也在进行越来越多的临床试验。

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外周血中来源于坏死、凋亡肿瘤细胞或外泌体的DNA碎片被称为循环肿瘤DNA(ctDNA),能在一定程度上克服局部穿刺组织的时间和空间异质性,更好地反应整个肿瘤的遗传学特性,同时其获取简单、能实时检测和监测驱动基因、尤其耐药相关基因变异的特点,且价格低廉,相较于CTC更可能广泛用于临床实践。近年诸多研究评价了血浆ctDNA用于驱动基因突变检测的临床可行性,其中研究最多且最可能用于临床实践的是EGFR突变检测。目前多项研究结果显示,外周血进行EGFR突变检测,与组织标本的一致性约为70%~85%,敏感性为60%~85%,特异性为92%~100%。

阿法替尼(Afatinib):Gilotrif。FDA批准用于EGFR基因外显子19缺失或外显子21替换突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗;铂类药物为基础的化疗后有进展的转移性、鳞状非小细胞肺癌患者的治疗,2013年。

2.EGFR-TKI获得性耐药的解决策略

随后,多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实,存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗,一线治疗的中位PFS可达9~13个月,客观缓解率(objective response rate,ORR)为60%~85%,且不良反应及生活质量要显著优于化疗(表1)。

然而,几乎所有服药患者最终将出现耐药,第20号外显子的T790M点突变可能是导致耐药的机制之一。大约30%EGFR突变的NSCLC患者在用EGFR-TKI治疗初期即出现耐药,称之为原发性耐药,原发性耐药的机制主要有两个方面:①K-ras突变导致的原发性耐药;②蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)的缺失导致耐药性的产生。而继发性耐药的患者中 60%是由于表皮生长因子受体基因发生第 2 个位点突变(T790M),即表皮生长因子受体基因存在 2 个突变位点。还有一些其他的原因,例如 MET基因扩增,HER-2 基因扩增或是转换为小细胞肺癌。但是这些原因都比较罕见,60% 的患者是由于存在 T790M。

截至2017年1月底食品与药品监督管理局共批准了10种以EGFR为靶点的靶向药物,其中小分子靶向药物共有6种,包含厄洛替尼(Erlotinib),吉非替尼(Gefitinib),埃克替尼(Icotinib),阿法替尼(Afatinib),奥希替尼(Osimertinib)和Olmutinib。

1.EGFR-TKI获得性耐药机制

与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)不同,二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合,不可逆的、完全中断信号传导,从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。

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西妥昔单抗(Cetuximab):爱必妥(Erbitux)。FDA批准用于联合放疗治疗头颈部局部或区域晚期鳞状细胞癌;联合5-氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗治疗头颈部局部复发性或转移性鳞状细胞癌;铂类为基础的化疗再进展的头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌;联合FOLFIRI方案一线治疗K-Ras野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌;联合伊利替康治疗K-Ras野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌或者伊立替康为基础的化疗难治性的转移性结直肠癌;单药治疗K-Ras野生型、EGFR表达的、对奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗无效或对伊立替康不能耐受的转移性结直肠癌患者。CFDA批准其适应症为KRAS野生型、EGFR表达的转移性结直肠癌,2004年。

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